Translační modely onemocnění a neurodegenerace

Laboratoř experimentální medicíny

Juniorská výzkumná skupina

Naše skupina Translační modely onemocnění a neurodegenerace zkoumá molekulární a buněčné mechanismy, které vedou k neurodegenerativním onemocněním, včetně Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a frontotemporálních demencí. Studujeme, jak se proteiny spojené s onemocněním chybně skládají, agregují a šíří a jak tyto děje přispívají k dysfunkci neuronů a progresi onemocnění.

Naším cílem je nalézt strategie, které mohou tyto patologické procesy zpomalit nebo jim zabránit. Naše práce zahrnuje přístupy založené na peptidech a malých molekulách i nově se rozvíjející technologie, jako je cílená degradace proteinů, se zaměřením na modulaci agregace proteinů, neurozánětlivé signalizace a dalších mechanismů klíčových pro neurodegeneraci. Velký důraz klademe na propojení mechanistických poznatků s translačními aplikacemi prostřednictvím vývoje biomarkerových platforem, které dokážou odhalit časné molekulární změny a podpořit hodnocení léčby.

Využíváme rozmanité experimentální systémy, včetně neuronů odvozených z iPSC, 3D neurálních kultur, organoidů, mikrofluidních kokultivačních platforem a zavedených modelů u hlodavců. Tyto vzájemně se doplňující přístupy nám umožňují získat komplexní porozumění mechanismům onemocnění a přispívat k vývoji účinných diagnostických nástrojů a léčby modifikující průběh onemocnění.

Oblasti výzkumu

Mechanismy agregace a šíření proteinů
Studujeme, jak vznikají agregáty tau a α-synukleinu, jak mutace mění jejich strukturu a jak se tyto útvary šíří nervovým systémem.
Cílená modulace proteinů vyvolávajících onemocnění
Navrhujeme a hodnotíme peptidové inhibitory a nízkomolekulární modulátory cílené na motivy určující onemocnění, jako je oblast VQIVYK proteinu tau a doména NAC α-synukleinu, a rovněž strategie zaměřené na BTK včetně přístupů PROTAC.
Funkční biomarkery pro časnou detekci
Rozvíjíme testy amplifikace zárodků (RT-QuIC a IP/RT-QuIC) k detekci a charakterizaci patologických zárodků tau a α-synukleinu ve vzorcích pacientů s cílem zpřesnit diagnostiku a zlepšit monitorování léčby.
Buněčné a tkáňové modely relevantní pro člověka
Využíváme neurony odvozené z iPSC, 3D neurální kultury, organoidy a mikrofluidní modely hematoencefalické bariéry (BBB) k napodobení mechanismů onemocnění a hodnocení léčebných intervencí ve fyziologicky relevantním prostředí.
Translační farmakologie a repozicování léčiv
Zkoumáme kinázami řízené dráhy, včetně BTK, a posuzujeme repozicovaná protinádorová a cílená léčiva z hlediska jejich významu pro mechanismy neurodegenerativních onemocnění.

Aktuální projekty

Peptidové inhibitory cílené na aktivitu α-synukleinových zárodků (seeds)
Vývoj a validace peptidových inhibitorů zaměřených na oblast NAC v buněčných modelech, testech zárodků odvozených od pacientů a myších modelech synukleinopatií.
Profilování inhibitorů s ohledem na mutace tau
Zkoumání, jak specifické mutace tau mění jeho agregační chování, a určení, které látky cílené na motiv VQIVYK jsou nejúčinnější proti formám patologie tau podmíněným mutacemi.
Platformy biomarkerů založené na zárodcích
Využití automatizované imunoprecipitace a postupů RT-QuIC k analýze zárodků α-synukleinu a tau v klinických vzorcích, propojující biologii zárodků s testováním léčiv.
Pokročilé iPSC a 3D modely onemocnění
Vytváření a využití neuronálních systémů odvozených z iPSC, organoidů a uměle sestavených 3D kokultur k testování agregace, šíření, neurozánětu a odpovědí na cílenou léčbu.
Vývoj léčiv cílených na BTK
Návrh a hodnocení inhibitorů BTK a degraderů PROTAC zaměřených na BTK a posouzení jejich vlivu na neurozánětlivou signalizaci a patologii spojenou s agregací.