Publikovaný výzkum byl zaměřený na proces kopírování DNA v normálních a nádorových buňkách. Než se jakákoli buňka, tedy i ta zdravá, rozdělí, musí replikovat („zdvojit“) veškerou svou genetickou informaci uloženou v DNA. Během replikace vznikají dvě úplně stejné molekuly DNA, což umožňuje kopírovat genetickou informaci a předávat ji do dceřiných buněk.
Co se děje při kopírování DNA
„DNA je v buňce uložena v podobě dvouvláknové šroubovice, během replikace DNA se tato vlákna rozplétají a oddělují – vzniká tzv. replikační vidlice ve tvaru písmene Y. Každé z oddělených vláken poté slouží jako základ pro vytvoření kopie původní DNA. Pokud během tohoto procesu dojde k chybě v přepisu informace, nastupují různé enzymy, které poškozené místo rozeznají a opraví,“ přibližuje problematiku korespondující autor publikace Pavel Moudrý z Laboratoře integrity genomu ÚMTM LF UP, součásti NÚVR.
Jedním z těchto enzymů je PARP, který má na starosti jednoduché základní opravy chyb při replikaci DNA. Léky používané u některých forem rakoviny, které blokují aktivitu PARP, například léčiva obsahující účinnou látku olaparib, opravě těchto jednoduchých poškození brání. Zapojit se tak musí jiné buněčné opravné mechanismy, mezi nimi i enzymy BRCA1 a BRCA2. U řady nádorů však nemusejí být v důsledku mutace příslušných genů funkční. „Pokud má nádorová buňka gen BRCA1/2 nefunkční, znamená to, že po nasazení léků, které utlumí aktivitu PARP, již nemá k dispozici žádné záložní mechanismy, které by poškozenou DNA opravily. Ve většině případů pak taková nádorová buňka umírá,“ dodává Pavel Moudrý.
Proces replikace DNA, hlídání její rychlosti a také opravné mechanismy lze podle odborníků pro snazší představu přirovnat ke stavbě zdi. „Představme si proces replikace, jako když zedník staví zeď. PARP je při stavbě pomocník, který hlídá zedníkovu práci a říká mu, kdy má zpomalit, kdy zeď přestává být rovná, kdy je třeba řadu cihel shodit a opravit. Pokud tam najednou ten pomocník není – je ‚inhibován‘ –, zedník sice dál pracuje a práce mu jde pěkně rychle od ruky, zeď je ale přitom čím dál tím více nakřivo. U normálních buněk je tam naštěstí ještě stavbyvedoucí – BRCA1/2 –, který stavbu občas zkontroluje, a když vidí problém, tak se do toho vloží a věc zavčasu vyřeší. Jenže nádorové buňky s mutací takového stavbyvedoucího na place nemají, a tak zedník staví bez kontroly dál a dál, až zeď nakonec spadne. V našem případě to znamená, že buňka umírá,“ vysvětluje Martin Mistrík, vedoucí Laboratoře integrity genomu ÚMTM LF UP, součásti NÚVR.
Čím rychleji a hektičtěji, tím pro rakovinu hůře
„Naše nová práce je založena na předchozím výzkumu doktora Moudrého z naší laboratoře, který zjistil, že zablokováním aktivity PARP dochází v buňce ke zrychlení replikace její DNA. Vysoká rychlost replikace nádorové DNA je důležitým faktorem pro eliminaci nádorových buněk. Zajímalo nás, co konkrétně je zodpovědné za toto zrychlení, a podařilo se nám identifikovat jeden z faktorů, kterým je DNA polymeráza alfa,“ vysvětluje první autorka publikace Zuzana Machačová z Laboratoře integrity genomu ÚMTM LF UP, součásti NÚVR. „Principem působení inhibitorů PARP je tedy hromadění dalších a dalších přerušení a mezer na replikovaném vláknu DNA, které však musí být nějak opraveny. To pak představuje zásadní výzvu pro nádorové buňky, protože alternativní opravné dráhy jsou u nich velmi často defektní,“ dodává Zuzana Machačová.
Když autoři při svém dalším výzkumu systematicky vypínali jednotlivé enzymy, které se teoreticky na zrychlení replikace DNA při působení PARP inhibitorů mohou podílet, identifikovali takzvanou DNA polymerázu alfa.
Nový objev jako důkaz celospolečenského významu základního onkologického výzkumu
„Publikovaná práce přináší důležitý vhled do nesmírně komplikovaného procesu kopírování DNA. Díky tomuto výzkumu se DNA polymeráza alfa stává novým potenciálně významným terapeutickým cílem, hlavně pro léčbu nádorů s mutacemi v genech BRCA1/2 – typicky rakoviny prsu, vaječníků a dalších. V navazujícím výzkumu se proto naše týmy zaměří na studium protinádorových látek inhibujících tento enzymatický komplex,“ vysvětluje Marián Hajdúch, ředitel Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP a lékařský ředitel NÚVR. „Tato práce je i názorným příkladem toho, že základní onkologický výzkum přináší objevy, které mají široký společenský význam a mohou najít rychle uplatnění v léčbě pacientů, jimž medicína dosud uměla pomoci jen částečně, a významně tak změnit jejich osud k lepšímu,“ doplňuje Marián Hajdúch.
Původní článek:
www.nature.com/articles/s41467-024-51667-1
Kontaktní osoba:
Peter Vanek
Ústav molekulární a translační medicíny LF UP
E: peter.vanek@upol.cz | M: 775 050 355
Ondřej Hušek
Národní ústav pro výzkum rakoviny
E: ondrej.husek@garmedis.com | M: 724 773 489
Projekt Národní ústav pro výzkum rakoviny (č. LX22NPO5102) je financován Evropskou unií – Next Generation EU v rámci Národního plánu obnovy prostřednictvím programu podpory excelentního výzkumu v prioritních oblastech veřejného zájmu ve zdravotnictví EXCELES Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR.