Karboranové deriváty jako inhibitory izoenzymů lidské karbonické anhydrázy

Lidské karbonické anhydrázy (CA) hrají zásadní roli v mnoha patologických procesech, a několik izoenzymů CA proto představuje diagnostické a terapeutické cíle. Vývoj izoformově specifických inhibitorů je stále důležitým úkolem současné medicíny.

Vyvinuli jsme selektivní inhibitory CAIX s protinádorovými vlastnostmi založené na karboranovém skeletu, a to pomocí strukturně podporovaného návrhu nových a původních inhibitorů cílících na terapeuticky významné izoenzymy lidské karbonické anhydrázy.

Novost spočívá ve stručnosti v cíleném vývoji karboranových, heteroboranových a metaloboranových sloučenin jako inhibitorů aktivního místa izoenzymů CA. Všechny v současnosti používané inhibitory karbonické anhydrázy obsahují sulfonamidovou nebo sulfamátovou skupinu připojenou k tzv. „kruhové struktuře“, kterou obvykle tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh nebo konjugovaný kruhový systém obsahující heteroatomy dusíku, kyslíku a/nebo síry. „Kruhová struktura“ nese vlastnosti či funkční skupiny, které modulují afinitu ke konkrétní izoformě CA. Použití trojrozměrného borového klastru představuje nový přístup k vývoji izoformově specifických inhibitorů CA. Vybrané sulfamidy obsahují klastr s inhibičními účinky vůči CA (hodnoty IC50 v submikromolárním a nanomolárním rozmezí, přičemž některé inhibitory jsou více než 50krát selektivnější vůči nádorově specifické CAIX než vůči CAII, která je hojně přítomna v normálních tkáních).

EP 2 771 015 US 9,290,529

Výhradní/nevýhradní licence k patentům, souvisejícímu know-how a datům