Metoda predikce odpovědi nádoru na inhibitory metylace DNA a alternativní terapeutické režimy k překonání rezistence

Aberantní metylace DNA zůstává charakteristickým znakem nádorů, neboť se často podílí na všech typech nádorových onemocnění včetně myelodysplastických syndromů (MDS). Analogy cytosinu patří v současnosti k nejúčinnějším epigenetickým léčivům; inhibují expresi de novo DNA methyltransferáz a prokázaly značnou schopnost reaktivovat tumor-supresorové geny. Několik prototypových léčiv bylo k léčbě MDS schváleno v USA a EU. Stejně jako u jiných protinádorových léčiv je však hlavní překážkou rezistence k těmto hypometylačním látkám, která účinnost epigenetické léčby zvrací. Molekulární mechanismy objasňující příčiny rezistence k těmto léčivům in vitro jsou různorodé, nedokážou však vysvětlit získanou rezistenci u pacientů. V souladu se skutečností, že mechanismy umlčování genů (hypermetylace DNA, mutace v komplexech remodelujících chromatin a četné posttranslační modifikace histonů) nejsou vzájemně izolované, ale propojené, se bromodomény (BRD), efektorové moduly chromatinu rozpoznávající a vážící motivy ε-N-acetyllysinu, rychle staly novými slibnými cíli v úsilí o klinický pokrok v léčbě rakoviny. Předkládaný vynález odhaluje geny obsahující bromodoménu a/nebo proteiny jimi kódované, jejichž exprese byla během vývoje rezistence rozdílně regulována a jejichž cílení může u pacientů s rezistencí obnovit citlivost k inhibitorům metylace DNA.

Předkládaný vynález poskytuje metodu stanovení odpovědi pacientů (tj. citlivosti, nebo rezistence) na inhibitory metylace DNA a rovněž alternativní terapeutické režimy k překonání rezistence.

Geny a/nebo proteiny obsahující bromodoménu popsané v tomto vynálezu lze využít jako biomarkery pro predikci klinické odpovědi na epigenetickou léčbu zaměřenou na aberantní metylaci DNA. Rozdílnou úroveň exprese těchto genů a/nebo proteinů a mutace vedoucí k nesynonymní záměně v aminokyselinové sekvenci lze využít jako základ pro rozlišení pacientů odpovídajících a neodpovídajících na léčbu. Metoda tak zpřístupňuje predikci a umožňuje personalizaci léčby. Pacienty, kteří na inhibitory metylace DNA neodpovídají a trpí primární rezistencí, lze rychle vyřadit z neúčinné léčby. Tito pacienti tak získají výhodu v podobě vyhnutí se nežádoucím účinkům, které mohou být s lékem spojeny, i zbytečným nákladům na léčbu, a včas lze zvolit jiný možný léčebný protokol. Pacienty, kteří zpočátku na lék odpovídají, ale během dlouhodobé léčby se u nich v důsledku získané sekundární rezistence objeví známky progrese onemocnění, lze znovu senzitizovat použitím inhibitoru bromodomén v kombinaci s inhibitorem metylace DNA. To představuje alternativní terapeutický režim k překonání rezistence a může snížit výskyt rezistence vůči konkrétnímu inhibitoru metylace DNA.

EP 2924125 JP 6463372 US 2018/0251847

Výhradní/nevýhradní licence k patentům, souvisejícímu know-how a datům