Formulace diethyldithiokarbamátu měďnatého, protinádorového metabolitu disulfiramu, na bázi nanočástic pro léčbu nádorových onemocnění

Disulfiram (obchodní název Antabus), starý lék používaný k averzivní léčbě alkoholismu, je v rámci repurposingu podle mnoha preklinických studií účinný proti různým typům nádorů. Nedávno jsme identifikovali komplex ditiokarbu s mědí (označovaný jako CuET) jako metabolit disulfiramu, který vzniká v lidském těle a odpovídá za protinádorové účinky. Tento metabolit se přednostně hromadí v nádorech, kde narušuje obrat proteinů závislý na segregáze p97 a další regulační dráhy a dráhy stresové odpovědi, což z něj činí selektivní a účinnou protinádorovou látku. Kvůli velmi nízké rozpustnosti ve vodě (<0,5 ng/ml) a v dalších biokompatibilních rozpouštědlech však CuET nelze jako protinádorovou látku použít přímo.

Vyvinuli jsme novou formulaci CuET, která zvyšuje jeho rozpustnost ve vodě o více než 8 řádů (>100 mg/ml). Formulace je založena na tvorbě velmi stabilních nanoasociátů (nanočástic) obsahujících CuET zabudovaný v polymerní pomocné látce. Jako pomocné látky lze použít celou řadu ve vodě rozpustných biokompatibilních polymerů i proteinů. Velikost jednotlivých částic lze upravovat v rozmezí 5–150 nm. Disperze těchto nanočástic se chová podobně jako pravý roztok a lze ji in vivo aplikovat intraperitoneálně, intravenózně a u některých formulací i perorálně. K tvorbě nanoasociátů lze použít také imunoglobuliny, které přinášejí další vlastnost – cílené doručení částic. Důležité je, že CuET podávaný ve formě nanočásticové formulace proniká hematoencefalickou bariérou. Naše nové formulace jsou vysoce stabilní, kompatibilní s lyofilizací a snadno vyrobitelné.

V současnosti je jediným způsobem dávkování CuET in vivo přeměna jeho prekurzorů (disulfiramu a mědi) závislá na metabolismu. Tato reakce je již ze své biologické podstaty velmi obtížně definovatelná a poskytuje různé výtěžky účinné látky. Disulfiram se navíc metabolizuje i na další biologicky aktivní látky, které mohou způsobovat nežádoucí účinky. Popsaná formulace CuET na bázi nanočástic naproti tomu umožňuje přesné dávkování. Velikost částic lze navíc upravit tak, aby se zvýšilo jejich vychytávání v nádoru díky efektu zvýšené permeability a retence (EPR). Pomocné látky tvořící nanoasociáty CuET lze konečně zvolit tak, aby selektivně cílily na konkrétní nádorové buňky, a složení nanočástic tak personalizovat pro daného jedince.

EP 18199181.1 PCT/EP2018/076098