Inhibitory receptoru pro konečné produkty pokročilé glykace (RAGE) na bázi pyrimidinu jako protizánětlivé sloučeniny

Předpokládá se, že interakce RAGE s jeho ligandy vede k aktivaci prozánětlivých genů. RAGE je spojován s řadou chronických onemocnění, která jsou pravděpodobně důsledkem cévního poškození. Podle hypotézy patogeneze zahrnuje vazbu ligandu, na jejímž základě RAGE signalizuje aktivaci jaderného faktoru kappa B (NF-κB). NF-κB řídí několik genů zapojených do zánětu. Zajímavé je, že NF-κB zvyšuje expresi i samotného RAGE. Za podmínek, kdy je přítomno velké množství ligandů RAGE (např. AGE u diabetu nebo amyloid-β u Alzheimerovy choroby), tak vzniká pozitivní zpětnovazebná smyčka vedoucí k chronickému zánětu. Tento chronický stav pak podle všeho fatálně mění mikro- a makrovaskulaturu, což končí poškozením nebo až selháním orgánů. S RAGE jsou spojována tato onemocnění: ateroskleróza, onemocnění periferních cév, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, diabetická retinopatie, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, Alzheimerova choroba a psoriáza.

Receptor pro konečné produkty pokročilé glykace hraje důležitou roli v mnoha patologických procesech, a představuje proto potenciál pro výzkum a vývoj diagnostických a terapeutických strategií. Přestože bylo v literatuře popsáno několik nízkomolekulárních inhibitorů RAGE, většinou neprokázaly terapeutický potenciál na úrovni proof-of-concept, a v této oblasti tak stále existuje prostor pro další vývoj.

Objevili jsme skupinu pyrimidinových derivátů s originální strukturou a schopností inhibovat receptor RAGE (v nízkých mikromolárních koncentracích). Účinky byly popsány in vitro na aktivaci signalizace NFκB, MAPK/JNK (AP-1) a JAK/STAT (STATJ) závislé na ligandech RAGE (β-amyloid, protein S-100 a glykovaný albumin). Vazba byla dále potvrzena a vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR) objasněny dokováním do krystalové struktury RAGE. Validační experimenty in vitro rovněž prokázaly inhibici aktivace tvorby NO závislé na ligandech RAGE v makrofázích kostimulovaných IFN-γ. Sloučeniny mají přijatelnou toxicitu; perorální dávkovací režimy 50 mg/kg (2–3× denně) byly dobře tolerovány v potkaním modelu revmatoidní artritidy a idiopatických střevních zánětů (IBD). Modelová sloučenina byla významně účinná u IBD (účinnost srovnatelná se sulfasalazinem), nikoli však u RA, což je zřejmě v souladu s publikovanými daty o úloze RAGE u IBD oproti RA.

Laboratorní měřítko, data na buněčných liniích, strukturní data z dokování do receptoru, omezená data ADME/Tox, farmakologie a farmakodynamika in vivo.

Patentová ochrana plánována na rok 2019. Pro další podrobnosti je nutná dohoda CDA/NDA

Výhradní/nevýhradní licence k know-how a datům