Metoda stanovení citlivosti nádorových buněk na inhibitory Aurora kináz a překonání rezistence vůči nim

Aurora kinázy (A, B a C; serin/threoninové kinázy) se v poslední době těší velké pozornosti kvůli svému zapojení do několika typů nádorových onemocnění. Aurora kinázy plní v mitóze řadu funkcí. Aurora A se podílí na vstupu do mitózy, oddělení párů centriol, správném sestavení bipolárního vřeténka, seřazení metafázních chromozomů a dokončení cytokineze. Aurora B je chromozomální pasažérský protein, který se podílí na regulaci orientace chromozomů, regulaci spojení mezi kinetochory a mikrotubuly a na cytokinezi. Aurora C vykazuje podobné funkce jako Aurora B a je nezbytná pro cytokinezi. Uvedené funkce se přímo podílejí na udržování genomové stability. Vztah mezi nadměrnou expresí Aurora kináz a transformací byl popsán u mnoha nádorů. Nadměrná exprese Aurora A byla prokázána u kolorektálního karcinomu, karcinomu ledvin, melanomu a karcinomu prsu. Nadměrná exprese především Aurora B byla prokázána u kolorektálního karcinomu. Aurora B byla rovněž spojena s anaplastickým karcinomem štítné žlázy a glioblastomem. Kromě toho byla nadměrná exprese Aurora kináz prokázána u mnoha dalších pokročilých solidních karcinomů. Nadměrná exprese Aurora kináz u mnoha solidních nádorů představuje silný racionální základ pro objevování a vývoj inhibitorů Aurora kináz. Některé inhibitory Aurora kináz jsou již v klinickém hodnocení a prokázaly slibnou protinádorovou aktivitu u pokročilých solidních nádorů. AZD1152 (AstraZeneca) je v současnosti ve fázi II klinického hodnocení a prokázal účinnost u karcinomu tlustého střeva a melanomu. U progredujících nádorů dosáhl stabilizace onemocnění. Velmi slibné výsledky v klinických studiích prokázaly obdobně také AT-9283 (Astex), PHA-739358 (Pfizer), MLN8237 (Milliennium), MLN8054 (Milliennium) a VX-680 (Vertex). CYC116 (4-methyl-5-(2-(4-morfolinofenylamino)pyrimidin-4-yl)thiazol-2-amin), objevený a vyvinutý společností Cyclacel Pharmaceuticals (Dundee, Spojené království), je nový pan-Aurora inhibitor kináz. V preklinických i časných klinických studiích prokázal slibnou protinádorovou aktivitu. Kromě Aurora kináz (Aurora A – 44 nM, Aurora B – 19 nM, Aurora C – 65 nM) inhibuje CYC116 také další onkogenní kinázy včetně VEGFR2 a Flt-3. ZM447439 (N-[4-[[6-methoxy-7-3-(4-morfolinyl)propoxy]4chinazolinyl]amino]fenyl]-benzamid) je inhibitor Aurora kináz první generace.

Předkládaný vynález poskytuje skupinu genů, jejichž exprese nebo hladina jimi kódovaných proteinů se mění v souvislosti s rezistencí vůči inhibitorům Aurora kináz. Předkládaný vynález tedy poskytuje metodu stanovení citlivosti pacienta s nádorovým onemocněním na léčbu inhibitory Aurora kináz a terapeutické přístupy k překonání těchto mechanismů lékové rezistence.

Geny a proteiny identifikované v rámci tohoto vynálezu lze využít ke sledování odpovědi na inhibitory Aurora kináz v klinické praxi, ke sledování účinnosti léčby inhibitory Aurora kináz, ke stratifikaci pacientů podle exprese těchto genů atd. Látka AZD1152 společnosti AstraZeneca (specifická pro Aurora B) je v současnosti ve fázi II klinického hodnocení. ZM44739 i AZD1152 mají v nádorových buňkách téměř shodný mechanismus účinku. Klony rezistentní vůči ZM447439 a CYC116 vykazovaly vysokou zkříženou rezistenci vůči AZD1152 (inhibitor specifický pro Aurora B od společnosti AstraZeneca), MLN8054 (inhibitor specifický pro Aurora A od společnosti Millennium) a VX-680 (pan-Aurora inhibitor od společnosti Vertex). To silně naznačuje podobné mechanismy rezistence nádorových buněk vůči těmto sloučeninám. Data o genové expresi a proteomická data pro ZM447439 jsou proto vhodná k predikci dlouhodobé odpovědi na AZD1152. Data pro CYC116 lze rovněž využít k predikci odpovědi na AZD1152 a další inhibitory Aurora kináz, neboť klony rezistentní vůči CYC116 vykazují vysokou zkříženou rezistenci vůči AZD1152, VX-680 a MLN8054. Díky predikci citlivosti pacientů na inhibitory Aurora kináz lze léčbu podávat pouze těm pacientům, jimž přinese prospěch, a snížit tak celkové náklady na protinádorovou léčbu i její nežádoucí účinky. Pacienty, jimž by léčba inhibitory Aurora kináz nepřinesla žádný prospěch, lze rychle vybrat pro jinou léčbu vhodnějšími léčivy, aniž by museli podstupovat zbytečnou a neúčinnou léčbu. Geny a jejich dráhy, které tento vynález identifikoval jako charakteristické znaky lékové rezistence vůči inhibitorům Aurora kináz, lze navíc využít jako budoucí terapeutické cíle pro vývoj nových strategií k překonání lékové rezistence. Předkládaný vynález rovněž zahrnuje použití inhibitorů z rodiny Bcl-2 v kombinaci s inhibitory Aurora kináz k léčbě nádorů rezistentních vůči inhibitorům Aurora kináz za účelem překonání této rezistence.

JP 2014-545094 CA 2.855.921

Výhradní/nevýhradní licence k patentům, souvisejícímu know-how a datům