Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro léčbu nádorových onemocnění

Několik purinových nukleosidů se klinicky používá v léčbě nádorových onemocnění, jejich použití je však omezeno na léčbu hematologických malignit. Mechanismus účinku těchto nukleosidů spočívá v jejich inkorporaci do buněčné DNA a následné inhibici syntézy DNA. Purinové nukleosidy a nukleotidy se však účastní i mnoha dalších buněčných procesů, např. syntézy složek nukleových kyselin de novo, syntézy RNA, syntézy proteinů, buněčné signalizace a regulace. Cílení na tyto procesy pomocí analogů purinových nukleosidů může přinést cytotoxické nukleosidy s novými mechanismy účinku pro léčbu solidních nádorů a malignit rezistentních k léčivům.

Byla připravena knihovna nových hetaryl-7-deazapurinových nukleosidů, u nichž byla testována cytotoxická aktivita vůči nádorovým buněčným liniím a normálním fibroblastům. Sloučeniny vykazovaly silnou cytotoxickou aktivitu (v nízkém nanomolárním rozmezí) vůči nádorovým buněčným liniím odvozeným ze solidních nádorů i leukemií, včetně linií s mutovaným p53 a linií rezistentních k taxolu a daunorubicinu. Vůči normálním fibroblastům naopak vykazovaly nízkou cytotoxicitu (> 10 μM). Vybrané sloučeniny byly testovány na syngenním myším leukemickém modelu P388D1 a na xenograftech ovariálních (SK-OV-3), kolorektálních (HT-29) a prsních (BT-549) nádorů. Testy akutní toxicity byly úspěšně dokončeny, testy chronické toxicity probíhají. Testované sloučeniny významně prodloužily přežití léčených zvířat a zmenšily objem nádorů. Další studie ukázaly, že hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy jsou v buňkách účinně fosforylovány na odpovídající nukleosidtrifosfáty. In vitro byla pozorována rychlá inhibice buněčné syntézy RNA a indukce apoptózy, zatímco syntéza DNA byla ovlivněna jen nepatrně. Rychlá inhibice exprese proteinů po podání hetaryl-7-deazapurinového nukleosidu byla navíc prokázána u myší s nádory 4T1-luc2. To naznačuje, že hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy mají jiný mechanismus účinku než konvenční purinová nukleosidová cytostatika, a mohly by tak mít širší uplatnění v léčbě nádorových onemocnění. Hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy jsou v buňkách fosforylovány na nukleosidtrifosfáty a inhibují buněčnou syntézu RNA, což vede k indukci apoptózy. Protinádorová aktivita vybraného hetaryl-7-deazapurinového nukleosidu in vivo v syngenním nádorovém modelu P388D1 se projevuje prodloužením průměrné doby přežití a významným zvýšením celkového přežití myší. Čáry označují podání účinné látky, resp. vehikula u kontrolních zvířat. Vybraná sloučenina vykazovala inhibici aktivity luciferázy (tj. exprese proteinů) u myší s nádory T1-luc2 po 4 h působení testované sloučeniny (B), která nebyla pozorována u myší, jimž bylo podáno pouze vehikulum (A).

CZ 305 466 US 9,586,986 AU 20142777740

Projekt je nabízen ke společnému vývoji a licencování